The Knick se adentra en los pasillos del hospital Knickerbocker de Nueva York donde el prestigioso cirujano John Thackery (interpretado por Clive Owen, ganador de Globo de Oro y de Oscar y nominado a los premios Emmy) y otros revolucionarios médicos y enfermeras sobrepasan los límites de la medicina de su época. El cirujano es un adelantado a su tiempo pero cuestionado en una sociedad conservadora que aún no ha descubierto los antibióticos y afronta las más altas tasas de mortalidad.
A pesar de su secreta adicción a la cocaína John Thackery lidera un equipo de médicos entre los que se encuentran su protegido, el doctor Everett Gallinger (Eric Johnson, Flash Gordon, Rookie Blue), el joven Dr. Bertie Chickering Jr. (Michael Angarano, Man in the Chair) y el doctor Algernon Edwards (Andre Holland 42, Guerra de novias), un prometedor cirujano que recientemente le ha sido impuesto.